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2017年08月24日 上一期 下一期

长海医院启动CAR-T临床试验: 细胞疗法趋热 商业化仍存难点

陈红霞

    本报记者  陈红霞  武汉报道

    继诺华公司CAR-T疗法(CTL-019)获FDA(美国食药监总局)专家全票通过,建议审批上市后,CAR-T细胞疗法再次被推上风口浪尖。

    日前,科济生物在上海市长海医院启动了全球首个针对Claudin18.2靶点的胃癌、胰腺癌CAR-T临床研究。这也是继2015年3月开展全球首个针对GPC3靶点治疗肝细胞癌(HCC)CAR-T临床试验之后,在实体肿瘤CAR-T领域的又一次重大研究。

    “科济生物擅长实体肿瘤细胞疗法,但目前国际各大公司主要集中研发针对CD19阳性白血病和淋巴瘤的CAR‐T。”上海复旦大学医学院邓博士告诉21世纪经济报道记者,实体肿瘤的细胞微环境更加复杂多变,相比而言,血液病的T细胞更容易实现商业化。

    中金国际研报也显示,血液肿瘤国际市场空间达117亿美元,国内市场也高达111亿元人民币。国内白血病空间更广阔,特别是急性髓细胞白血病在技术突破后有望成为最大市场,而随着实体瘤技术的不断突破,CAR-T 市场空间有望达数百亿美元。

    细胞疗法持续升温

    CAR-T细胞疗法,全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,是指将T细胞在实验室培养扩增,经过基因工程设计改造成可识别肿瘤细胞表面特定蛋白质的CAR‐T,并将其回输到患者体内进行抗肿瘤治疗。

    “CAR-T细胞疗法因其在血液癌治疗的高临床缓解率而备受业界关注。”湖北一医药上市公司研究院研究员告诉21世纪经济报道记者,CAR-T持续升温,在于诺华疗法得到了FDA的认可,“这提振了正在做该项研究的公司及机构的士气。”

    2012年,白血病患者Emily成为全球首例接受CAR-T疗法的患者,如今已健康生活5年。此后,在诺华公司的推进下,针对儿童或年轻人急性淋巴性白血病的CTL019疗法驶上发展快车道,最终于今年7月获美国FDA评审专家全票通过,建议批准上市。

    8月9日,据一家从事CAR-T疗法的公司Kite透露,其研发的疗法axicabtagee ciloleucel于今年3月31日提交BLA申请,经过ODAC审评,预计今年11月29日可获批。业内普遍认为,随着FDA对CAR-T产品的认可,将加速CAR-T产品上市进程。

    据上述研究员介绍,国内研发能力同样属于第一梯队。此前,复星医药已与Kite成立复星凯特布局中国。此外,博雅控股先后收购了纳斯达克上市公司赛斯卡医疗和CAR-T细胞制备自动化技术开发机构SynGen公司,布局CAR-T疗法全程自动化市场。

    根据美国Clinical Trials。gov网站统计的数据,在中国开展的CAR-T相关的临床试验项目有101个,与美国同列为全球CAR-T研究第一梯队。

    “在合作模式上,国内主要采用企业与大学、医院合作模式,如科济生物。博雅控股则选择收购国外领先企业,发展中国CAR-T治疗市场。”上述研究员补充道。

    商业化难题

    CAR-T细胞疗法虽发展前景广阔,但目前仍属于商业化初期。

    “CAR-T细胞疗法在临床应用中,因高昂费用,国内医生将其称为给有钱人续命的VIP疗法。”上述研究员透露,美国CAR-T疗法做一个疗程就需要50万美元。

    高昂的医疗费用一直阻碍着CAR-T细胞疗法的商业化进程。业内专家普遍认为,即使诺华产品获批上市,短期之内定价问题仍旧无法解决。

    而从CAR-T细胞疗法作用原理来说,其受个体化差异的影响较大。“个体化差异导致T细胞的备置周期不同,这种情况下极难形成标准化的工作流程。”邓博士告诉记者,标准化工作流程是医疗产品商业化极其重要的一环。

    “一方面,人工备置T细胞十分耗时,这为大批量标准化生产带来了重大挑战;另一方面,因生物实验对人才要求高,目前医疗体系人才梯队无法满足CAR-T细胞疗法大范围商业化。”邓博士进一步解释道。

    即便不考虑个体化差异,CAR-T细胞要想到达肿瘤位置激发出肿瘤抗原特异性的细胞毒性杀伤,还需要在T细胞趋化因子和癌症源的趋化因子错配的前提下进行。

    “除此之外,T细胞到达指定位置后还需克服恶劣的肿瘤微环境、免疫抑制性的免疫细胞等。”邓博士介绍,因此,在实际研制过程中,许多研究机构都在CAR的构建中加入了可以加强T细胞活性和持久性的结构。

    更为重要的是,大量的T细胞在作用于肿瘤细胞同时会释放出大量细胞因子,从而引起免疫反应,情况严重甚至会造成患者死亡。如果目标抗原在除靶向以外的正常组织表达时,正常组织也会受到攻击,即产生“脱靶效应”。

    去年年初,Juno公司和世界知名医院斯隆医学中心的CAR-T实验就因两名病患遭遇免疫反应死亡而被FDA叫停。

    对此,上述研究员表示:“就CAR-T细胞疗法而言,我们研究者还有很长的路要走,未来可能会发现更多的肿瘤特异性抗原,通过改变结构的特性以提高效率。”(编辑:陆宇,邮箱:luyu@21jingji.com)