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2018年05月04日 上一期 下一期

美国乳腺癌治疗关键词:
早发现、慢性病、个性化

    本报记者 卢杉 波士顿报道

导读

    中美两国乳腺癌存活率的最大差距来自于筛查的普及和范围,并且治疗的多学科及个性化趋势明显。

    乳腺癌是女性的头号恶性肿瘤。美国癌症中心和中国国家癌症中心最新发布的数据显示,中美女性发病率最高的恶性肿瘤均为乳腺癌。美国癌症中心预计,2018年美国将有266120名女性乳腺癌新发病例,占所有新发癌症病例数的30%;中国女性乳腺癌的发病率占所有癌症的17.07%。

    但乳腺癌并不是女性肿瘤的“第一杀手”。中国女性死亡率最高的恶性肿瘤是肺癌(17.7%),乳腺癌排在第六位(6.92%)。美国女性癌症致死率最高的也是肺癌(25%),乳腺癌排第二(14%),预计2018年女性癌症死亡人数将达到40920名;但美国乳腺癌存活率非常高,5年生存率达到了90%。

    更为准确的说法是,目前乳腺癌已经逐渐演变成一种可被治疗的癌症或与生命共存的慢性病。

    “30年前,所有乳腺癌患者被归类为一种疾病患者,所有病人使用同样的治疗方法;25年前,我们发现与激素相关的两种不同的乳腺癌类型,需要使用不同的治疗方案;15年前,发现了第三种类型即HER2阳性,这是一种典型的基因型发病类型,由此研发出了赫赛汀一类的靶向药物。”麻省总医院癌症中心乳腺肿瘤内科主任Dr. Leif W. Ellisen日前接受21世纪经济报道专访时详细介绍了乳腺癌的发病与治疗趋势,“但即使在已发现的类型中,还存在许多不同。总体来说,近年来最新的研究方向和趋势都是不断地弄清楚不同乳腺癌患者的发病机制,找出个性化差异,比如不同的突变及其发展情况,了解得越多,越能够针对不同的个体,制定更有效的诊疗方案,副作用也会更小。”

    发病:年龄、筛查、“西方化”

    Leif W. Ellisen在麻省总医院主导乳腺癌的大型临床实验研究和患者治疗,以及如何将临床实验的研究结果应用到患者身上,发展出新的治疗方案。其中一个比较特殊的方向是,研究有乳腺癌家族遗传基因的年轻女性的发病几率和风险。

    “乳腺癌的最大发病缘由是年龄,但现在越来越多的年轻女性被诊断为乳腺癌患者,一部分原因是由于检测和筛查方法的进步和多元。”Leif W. Ellisen解释,以前,年轻女性的乳房组织用传统方法比较难发现发病因素,“但年轻人患癌往往更加凶险,人生也会越早受到影响”。

    医学权威杂志《柳叶刀》年初发表了全球20-39岁年轻人的癌症统计信息,每年全球有100万年轻人被诊断为癌症,乳腺癌最常见(20%),女性是男性患者数量的两倍,中国乳腺癌人数最多。

    美国癌症的五年存活率远高于中国。根据《2018年美国癌症年度报告》,美国癌症死亡率已经连续第27年下降,每年平均下降1.5%,整体下降26%,挽救了240万人的生命。肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌这4大癌种死亡率分别大幅下降39%-52%。过去30年中,美国癌症5年生存率整体提升20%。

    相对于美国的高存活率和持续下降的死亡率,我国癌症分别约占全球恶性肿瘤新发病例与死亡病例的21.8%和27%,后者高于全球17%的水平,除了癌谱不一样,就诊时间偏中晚期,缺乏癌症筛查和早诊早治、认知不足,是主要原因。

    防癌离不开筛查,中美两国乳腺癌存活率的最大差距来自于筛查的普及和范围。美国男性前列腺癌发病率的骤降源于PSA筛查,结直肠癌发病率逐年下降对应的是肠镜筛查比例的逐年上升。筛查是肿瘤早期发现和干预的前提,这对癌症死亡率和存活率至关重要。

    “从诊疗方案来说,中美两国大部分都是一样的,但美国的存活率高于中国源于双方发现和诊断期不一样。”Leif W. Ellisen表示,“大部分的美国乳腺癌患者被诊断时是癌症一期,而中国大部分患者被发现和诊断时已经是癌症二期,这跟癌症的定期筛查有很大关系。”

    另一些增加发病风险的因素来源于所谓的“西方化”,即晚育、不育和肥胖。

    Leif W. Ellisen表示,“如果女性在较年轻时期比如十几二十岁怀孕,会降低患乳腺癌的风险;如果女性四十岁才怀孕或从未怀孕,罹患乳腺癌的风险会增加;如果身体肥胖,风险同样会增加。”

    治疗:个性和精准化

    2017年,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发布了最新的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》,建议女性从40岁开始进行乳腺癌筛查,乳腺癌高危人群(遗传倾向、既往有乳腺导管或小叶不典型增生或小叶原位癌、既往行胸部放疗者),可将筛查起始年龄提前到40岁以前。筛查措施包括X线检查、乳腺临床体检、自我检查、超声体检、乳腺MRI检查等。

    从治疗手段来看,Leif W. Ellisen介绍,“30年前,大部分乳腺癌都是采用化疗。在发现了两种激素受体阳性、激素受体阴性类型之后,我们开始使用更有针对性的药物。15年前,发现HER2阳性之后,开始使用抗HER2药物,临床反应很好。”

    比例上来说,两种激素相关的类型占总发病率的一半,治疗方案较为成熟;HER2阳性占到四分之一,抗HER2药物在赫赛汀之后,也有很多针对更加细分类型的新药问世。“剩下不明原因的四分之一是我们努力的目标和巨大挑战。”Leif W. Ellisen表示,由于没有特别的标志物,此类型发病非常凶险。

    根据基因不同,乳腺癌至少可以分为4个亚型,即Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性和三阴性等。其中,HER2阳性乳腺癌是指患者肿瘤表面HER2基因过表达的乳腺癌,这类乳腺癌较为凶险,更容易复发和转移,预后也比较差。同时,HER2阳性乳腺癌对于常规化疗、放疗不敏感,必须进行规范化的抗HER2靶向治疗。

    1998年,罗氏基因泰克人源化单抗Trastuzumab(曲妥珠单抗)研发成功,获批上市,商品名为“赫赛汀”。此后FDA相继批准了数种抗HER2药物上市,旨在为不同类型的患者提供更加对症的治疗方案。

    由于患者群庞大,此类药物上市对制药公司的业绩有大幅拉动。据IMS数据,2014年全球乳腺癌市场规模112.7亿美元,2019年全球乳腺癌市场预计突破160亿美元。

    罗氏在HER2乳腺癌药物领域有强势的组合优势。2017年,罗氏销售额增长5%,营收533亿瑞士法郎,其中制药业务412.20亿瑞士法郎,诊断业务120.79亿瑞士法郎。三大王牌药物利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗分别贡献了73.88亿、70.14亿和66.88亿瑞士法郎的收入。

    增长更为瞩目的是四大创新药物:多发性硬化症Ocrevus、抗肿瘤药物Tecentriq、乳腺癌药物Perjecta和肺癌药物Alecensa对业绩增长的拉动。其中,赫赛汀Herceptin的年销售额在Perjeta联合用药的拉动下继续保持增长,增速3%突破了70亿瑞士法郎。

    对于 HER2 阳性早期乳腺癌患者来说,Perjeta 为基础的治疗方案已在欧洲、美国和其它许多国家获批用于术前治疗。2017 年 12 月,Perjeta 为基础的治疗方案又在美国获批,用于高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌术后治疗,覆盖了HER2阳性乳腺癌患者的临床全程治疗,用药周期延长。同时,Perjeta年初向CFDA提交了中国上市申请。

    5月2日,罗氏宣布Perjeta获欧洲药品管理局(EMA)批准联合曲妥珠单抗和化疗(Perjeta为基础的治疗方案),用于术后(辅助)治疗高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌成年患者。

    罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人 Sandra Horning表示:“早期乳腺癌的治疗目标是提供最佳治愈机会。”在欧洲,每年大约有10万名患者被确诊为HER2阳性乳腺癌,其中大多数确诊时尚在早期,以治愈为目标。尽管HER2阳性早期乳腺癌的治疗近年屡有进展,在接受赫赛汀联合化疗的患者中,仍有四分之一最终癌症复发。乳腺癌一旦复发并进入晚期,当前尚无治愈方法,晚期治疗目标是尽可能地延长生命。

    此外,针对其他乳腺癌类型,FDA近年来也批准了许多新药,2015年,辉瑞全球首个细胞周期素依赖性激酶抑制剂Palbociclib获批上市。2017年,FDA在乳腺癌领域批准了4个新适应症和2个新药,包括帕妥珠单抗和来那替尼等。2018年一季度,礼来Verzenio(abemaciclib)与芳香酶抑制剂构成的组合疗法获批作为初始疗法治疗患有激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌的绝经期患者,针对性越来越强。

    这也与Leif W. Ellisen的建议相呼应:“科学家们在不断研究新的基因型和更多的样本,来发掘更多的药物,让患者有更精准的选择。但无论多好的医生,很多药物都是针对前期的病人,一定要做好筛查工作,不要贻误病情,不要等到治无可治、无药可用。”

    在治疗方案选择上,麻省总医院的特色诊疗模式为多学科协同治疗(MDT) ,其癌症中心主任Daniel Haber表示,“肿瘤诊疗复杂多变,每一科系肿瘤医师术业各有专攻。在传统的碎片化求医体系中,治疗面临很大挑战。我们不应因为某一科系肿瘤医师已经单方面决定方案做了手术,在术后的其他学科介入时才发现针对这一病例其实有譬如非手术或术前的其他更佳治疗方案。因此,肿瘤各科专家需要以一个团队的形式为患者全程服务,每一例病情才能享有全角度、充分的评估,达到国际标准的最佳治疗方案。”

    (编辑:陆宇,如有意见或建议请联系:lushan@21jingji.com,luyu@21jingji.com)